Известна со второй половины XVIII столетия, хотя дорогу из города на оболонские пастбища, по очертаниям подобную Межигорской улице, можно найти и на значительно более старых картах. Имела название Константиновская. Название Межигорская получила в 1869 году. В 1919—1941 годах — улица Переца, в честь еврейского писателя Ицхока Переца. Современное название восстановновлено в 1944 году.
От начала и до конца пролегает на равнинной местности, поэтому может удивить название «Межигорская». Пояснение заключается в существовании казацкого подворья (предназначение которого подобно гостиному двору), принадлежавшего очень влиятельному Межигорскому монастырю.