Начальная часть проспекта возникла во второй половине XIX века как отрезок Большой Васильковской улицы (до нынешней Голосеевской площади), в 1944—1957 годах — Васильковской улицы. В 1957 году объединена под нынешним названием с новопроложенной автомагистралью (проложена сквозь Голосеевский лес в течение 1950-х годов под условным названием «Автострада Киев—Одесса»). В 1976 году от проспекта 40-летия Октября отделена улица Маршала Кошевого (пролегала от Одесской площади), а в 1983 году — проспект Академика Глушкова, после чего он приобрёл нынешние размеры.
В некоторых источниках проспект 40-летия Октября ошибочно называют Голосеевским проспектом, однако решение Киевсовета о переименовании не было принято.